Cos’è un nodulo polmonare? Analisi della lesione

Cos’è un nodulo polmonare? Analisi della lesione

Introduzione

La scoperta di un nodulo polmonare isolato può creare notevoli inquietudini, perché la prima preoccupazione è che potrebbe essere l’espressione di un tumore polmonare.
Poiché una TAC del torace si esegue oggi per mille ragioni, ad esempio per valutare la gravità di un trauma o per lo studio delle coronarie, il reperto di un nodulo polmonare indeterminato è diventato comune nella pratica clinica corrente.
Fortunatamente, la maggior parte dei noduli scoperti casualmente sono benigni, e derivano da infiammazioni, infezioni o cicatrici.
Nei programmi di screening con la TAC del torace, dal 20 al 50% dei pazienti (uno su 2) saranno portatori di noduli polmonari indeterminati di piccole dimensioni, soltanto una minima parte dei quali (intorno all’1%) saranno veramente di natura neoplastica.
Il rischio che un nodulo polmonare isolato sia effettivamente l’espressione di un tumore maligno varia molto e per arrivare alla diagnosi corretta (e impostare quindi la terapia) bisogna seguire dei percorsi ben precisi

 

I tumori polmonari hanno un comportamento che varia da molto aggressivo a molto lento

 

La Medicina si è arricchita oggi di nuove conoscenze sulla storia naturale del carcinoma polmonare, che devono informare l’atteggiamento diagnostico e terapeutico.

Nel 1984, uno studio longitudinale, poco noto, su 20.000 sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, seguiti con radiografie del torace per oltre vent’anni, mostrò che alcuni pazienti affetti da tumori polmonari avevano avuto una sopravvivenza di molti anni senza trattamento [2].

Secondo il modello teorico della crescita esponenziale dei tumori proposto negli anni ’70 [3], le cellule di un tumore si dividono tutte – e raddoppiano di numero – in un intervallo di tempo costante, detto tempo di raddoppiamento (Volume Doubling Time, VDT).

In base a calcoli derivati da questo modello, un tumore con un VDT di 36 giorni, che misura 1 cm richiederà 5 divisioni cellulari per raggiungere i 3 cm (quindi 5 X 36 = 180 giorni), e 10 divisioni (360 giorni) per diventare una massa di 10 cm, in grado di causare gravi sintomi e la morte.

Se invece il VDT fosse di 365 giorni, il tempo teorico necessario per passare da 1 cm a 10 cm in assenza di terapia sarebbe di 10 x 365 = 3650 giorni, ossia 10 anni!

In alcuni studi sulla diagnosi precoce del carcinoma polmonare, seguendo nel tempo pazienti con noduli polmonari che alla fine si dimostrarono carcinomatosi [4-6] oppure identificando un nodulo tumorale retrospettivamente visibile nelle TAC precedenti, è stato possibile misurare il tempo di raddoppiamento (VDT) di molte neoplasie polmonari iniziali.

I tumori polmonari identificati durante la normale pratica clinica hanno un VDT < 100 giorni nel 50% dei casi, ma quelli identificati mediante la radiografia del torace standard hanno dei VDT superiori a 250 giorni nel 20% dei casi [7]; e i tumori scoperti con una TAC del torace di screening possono avere un VDT > 250 giorni, fino a oltre i 700 giorni, dal 25 al 40% dei casi [8].

Possiamo distinguere clinicamente un tumore a lenta crescita da un tumore aggressivo?

Non ci sono indicatori biologici che ci dicano con certezza se abbiamo a che fare con un tumore lento o con un tumore aggressivo: l’unico modo sarebbe seguire il paziente senza intervenire, ma ovviamente questo potrebbe comportare dei rischi.

Ciononostante, vi sono alcune caratteristiche che possono aiutare a orientarci nelle decisioni cliniche.

1 – Caratteristiche del nodulo alla TACI noduli polmonari sono classificati come solidi o subsolidi (figura 2) e questi ultimi detti anche noduli o opacità focali a vetro smerigliato (Ground-Glass Opacities, GGOs) [15].

 

Istologicamente, le GGO corrispondono allo spettro dell’adenocarcinoma polmonare con pattern di crescita prevalentemente “lepidico” (ossia in cui le cellule tumorali rivestono gli alveoli senza invadere l’interstizio polmonare, una volta noto come carcinoma bronchioloalveolare).

Esso comprende l’iperplasia adenomatosa atipica (lesione precancerosa), l’adenocarcinoma in situ (AIS), l’adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA) e l’adenocarcinoma invasivo con prevalente componente lepidica (lepidic-predominant adenocarcinoma, LPA) [16].

I tumori polmonari a lenta crescita appaiono più comunemente sotto la forma di GGO senza (GGO pure) o con minima componente solida [6,17]. Ad onta del fatto che la maggior parte di esse sono istologicamente maligne, la progressione delle GGO pure avviene solo nel 12-24% dei pazienti nell’arco di 3-5 anni. Le GGO con una componente solida più evidente invece, manifestano una maggior tendenza alla progressione, 46-55% a 5 anni (figura 3).

La progressione può verificarsi anche dopo i 5 anni di follow-up con stabilità, quindi non esiste un termine oltre il quale è sicuro interrompere la sorveglianza [18,19,20].

Se si decide per il follow-up, esami TAC seriati ad intervalli di 6 mesi sono ragionevolmente sicuri, se la componente solida è minima e il diametro inferiore a 30 mm. Per i noduli solidi indeterminati invece è consigliabile una sorveglianza più stretta: una nuova TAC a tre mesi dalla prima, basando l’atteggiamento successivo sulle determinazioni del VDT.

Volume Doubling Time

Intuitivamente, la velocità di crescita del nodulo tumorale è il fattore più importante.

Il punto critico è la precisione delle misurazioni per le lesioni solide di piccole dimensioni, dove la misurazione semiautomatica o completamente automatica del volume (quindi, del VDT) ha un margine d’errore di ± 25-30% [21]. Il margine d’errore si riduce con i noduli di dimensioni maggiori.

 

Il ruolo della PET

Tipicamente, le GGO pure associate all’adenocarcinoma con pattern di crescita lepidico hanno una bassa affinità per

il FDG (18Fluoro-DesossiGlucosio) e sfuggono all’esame PET. La captazione è maggiore nelle GGO miste, e correla con l’invasione dello stroma e con un atteggiamento più aggressivo [22-23].

Tann et al. hanno osservato una correlazione significativa tra la velocità di crescita dei carcinomi in stadio I e la loro attività metabolica misurata con la PET-FDG [24].

Correlazioni fra captazione di FDG alla PET, Stadio patologico, probabilità di metastasi linfonodali ed esito finale del trattamento sono state osservate sia per lo spettro dell’adenocarcinoma lepidico associato alle GGO, che per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I in generale [24-25]. Veronesi et al. hanno riportato una prognosi estremamente favorevole se il VDT era >200 giorni e la PET era negativa [26].

Queste associazioni fra uptake elevato di FDG e decorso clinico favorevole, suggeriscono che la PET-FDG potrebbe essere uno strumento per stimare quanto sia aggressiva e rapida una neoplasia in base alla sua avidità per l’FDG.

Aree di incertezza

Poiché la frequenza di metastasi linfonodali è direttamente correlata alle dimensioni del tumore primitivo, si può speculare che una crescita lenta sia associata con un minor rischio di disseminazione a distanza: l’evidenza corrente suggerisce che questo sia vero per l’adenocarcinoma a crescita lepidica, ed in una certa misura per i carcinoidi bronchiali, ma questa correlazione non è accertata per gli altri tipi istologici.

Le informazioni che la PET ci fornisce riguardo al comportamento clinico dei tumori polmonari, benché potenzialmente utili, sono ancora limitate.

Gli studi che hanno documentato relazioni fra bassa attività del tumore alla PET-FDG e buona prognosi dopo trattamento, per definizione non possono dire cosa sarebbe successo se il paziente fosse stato mantenuto in follow-up. Correlazioni fra bassa captazione di FDG  e bassa velocità di crescita tumorale prima del trattamento sono state documentate in soli 3 studi [24-26].

Inoltre, un nodulo tumorale inizialmente quasi stazionario potrebbe accelerare nel tempo: il fenomeno è stato effettivamente osservato in pazienti in follow-up negli studi di screening.

 

1 Accertarsi di avere a che fare con un vero tumore polmonare

In presenza di noduli polmonari indeterminati scoperti con una TAC, specie se occasionali, occorre utilizzare protocolli diagnostici appropriati derivati dai programmi di screening, senza i quali il numero di resezioni polmonari “futili” diventa molto alto con le conseguenti ansietà, possibile morbilità e mortalità legata alle procedure invasive ed inutile aumento di costi per il SSN [28]. Quando si sospetta un tumore, specie se iniziale, vale la pena di prendersi un tempo congruo per definire la situazione: solo il 6% dei piccoli tumori polmonari scoperti con la TAC progrediscono oltre lo stadio I entro un anno (figura 5-6) [29]. Nel Progetto DANTE [30] l’adozione di un protocollo che includeva la PET e l’agobiopsia (figura 7), ha ridotto la frequenza delle procedure chirurgiche eseguite non intenzionalmente per patologia benigna dal 9.1% al 2.8% (12/131 vs. 5/218 procedure, p=0.008).

2  Stimare i rischi competitivi

I fattori di rischio individuali, le condizioni generali del paziente e la funzionalità cardiorespiratoria dovrebbero essere considerati con grande attenzione alla luce di quanto esposto, perché l’età e le condizioni patologiche concomitanti potrebbero superare di importanza il rischio di progressione di malattia in pazienti con tumori a crescita lenta. Vi sono diversi modelli disponibili in letteratura per stratificare i pazienti in base al loro rischio perioperatorio anche se la loro performance è tutt’altro che ideale [31-32]. Il rischio di complicanze perioperatorie e di invalidità a lungo termine sono moltiplicati nei pazienti di età avanzata, nei fumatori attivi, con funzionalità respiratoria già compromessa, precedente infarto del miocardio, in caso di resezione polmonare estesa, o di precedente resezione polmonare, e con un alto carico di comorbidità [33]. Il carico di comorbidità è anche un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza, a parità di stadio [34].

3  Ridurre i rischi correlati al trattamento

Approcci chirurgici personalizzati – La Chirurgia Mini-invasiva

L’accesso chirurgico agli organi toracici in passato implicava grandi incisioni con ampia sezione della muscolatura del dorso e divaricazione delle coste, ed aveva un forte impatto sul paziente in termini di dolore postoperatorio, alterazione della meccanica respiratoria e cicatrice molto evidente.

I progressi tecnologici degli ultimi anni hanno portato all’attuale diffusione della chirurgia toracica mini-invasiva (Video-Assisted Thoracic Surgery, VATS e Robot-assisted Thoracic Surgery, RATS), dapprima per la patologia benigna e successivamente per il cancro del polmone.

Con l’ausilio di telecamere ad alta definizione e strumenti specificamente progettati, il chirurgo può  eseguire gli stessi interventi prima eseguiti con tecnica tradizionale ma senza aprire il torace, con ridotto trauma per il paziente, minor dolore postoperatorio e meno complicanze. I benefici sono più evidenti nei pazienti di età avanzata, con funzionalità respiratoria compromessa e con un maggior carico di comorbidità. In un recente studio randomizzato, la qualità della vita nel postoperatorio era migliore ed il dolore post-operatorio significativamente inferiore con la VATS, a parità di altri indicatori [37]. Tecnicamente, la lobectomia polmonare in VATS o robotica non sono procedure di compromesso, dato che il volume di resezione è lo stesso di quello di una lobectomia tradizionale, e la linfadenectomia idealmente della stessa entità.

Approcci chirurgici personalizzati – Resezioni limitate o di compromesso

La lobectomia era fino ad oggi lo standard terapeutico per il carcinoma polmonare perché in passato nell’unico trial randomizzato concluso finora, resezioni più limitate o “sublobari”, avevano mostrato un tasso di recidive locali molto maggiore [38]. Tuttavia, le resezioni limitate (figure 8-9) permettono di risparmiare parenchima polmonare sano, il che le rende interessanti come procedure di compromesso. La wedge resection è una procedura semplice e ben tollerata, ma dal punto di vista oncologico è la meno radicale. Potenzialmente, sarebbe adeguata per le lesioni GGO, data la loro scarsa tendenza alla disseminazione linfatica. Sono però possibili delle recidive locali a lunga distanza di tempo [39,40]. La segmentectomia anatomica è un intervento più complesso perché richiede l’isolamento individuale dei vasi e dei bronchi segmentari all’ilo, ma per contro permette la resezione di noduli localizzati in posizione più centrale, con un margine di sicurezza maggiore, e la rimozione dei linfatici.

Noduli che misurano meno di 2 cm, lesioni a vetro smerigliato con una componente solida < 75% dell’area, ed un margine libero previsto di almeno 2 cm sono indicazioni favorevoli per la segmentectomia anatomica. La mortalità postoperatoria riportata con la segmentectomia è 0-1%, con poche eccezioni [41,42]. Un recente studio giapponese (JCOG 0802) ha dimostrato che in casi ben selezionati i risultati sono almeno equivalenti se non superiori a quelli dell’intervento tradizionale (lobectomia)

 

 

Approcci non chirurgici – Radioterapia stereotassica

La radioterapia convenzionale aveva un’efficacia limitata sul controllo locale e sulla sopravvivenza dei pazienti con carcinoma polmonare. Le moderne tecniche di radioterapia stereotassica (Stereotactic Body Radiation Therapy – SBRT) permettono oggi la somministrazione di alte dosi di radiazioni al letto tumorale, limitando l’esposizione alle radiazioni dei tessuti sani adiacenti, e consentono di ottenere alti tassi di controllo locale a tre anni, 80-90% per noduli periferici di piccole dimensioni (<3 cm). Vi è ancora scarsità di dati disponibili in letteratura per stabilire se la SBRT e la chirurgia siano equivalenti dal punto di vista terapeutico nei pazienti operabili.
La breve durata del trattamento, il minimo disagio per il paziente, ed una bassa morbilità a breve termine la rendono senz’altro interessante come alternativa di compromesso in pazienti ad alto rischio chirurgico [43,44].

 

 

Termoablazione

La radiofrequenza, l’ablazione con microonde, e la crioterapia sono metodi di distruzione termica del tessuto neoplastico.La radiofrequenza (RFA) è impiegata da più di 10 anni ed è il trattamento maggiormente studiato [45]. Attraverso una sonda inserita nel nodulo tumorale sotto guida TAC in anestesia generale o in sedazione profonda, si generano microonde e si ottengono temperature intralesionali di circa 90 °C per 16-27 minuti. Lo pneumotorace ed il versamento pleurico sono frequenti complicazioni della RFA (intorno al 30%) ma generalmente di modesta gravità. Tuttavia, complicazioni severe dopo la RFA possono manifestarsi nel 5-9% dei casi [46].La mortalità è dello 0,5-2,6%, in genere per insufficienza respiratoria acuta o emorragie massive. I vantaggi della radiofrequenza includono trauma limitato, nessuna esposizione a radiazioni ionizzanti, la possibilità di ritrattare le recidive, e un impatto minimo sulla funzione respiratoria.

 

 

Conclusioni

Sappiamo oggi che il comportamento biologico del cancro del polmone si esprime lungo uno spettro di gradi di aggressività, e un certo numero di pazienti con tumori polmonari iniziali, specie se scoperti incidentalmente con una TAC, potrebbero essere a lenta crescita.

Gli elementi discussi sopra (Tabella 1) possono servire a stabilire una linea di condotta personalizzata in base alle condizioni generali del paziente, all’impatto atteso delle possibili strategie terapeutiche, a una stima della probabilità che il suo tumore vada in progressione entro un certo lasso di tempo (in pratica, la sua aspettativa di vita). Insieme all’esperienza clinica, intuito ed empatia, anche se non misurabili, saranno sempre necessarie a guidare il Medico verso la miglior scelta terapeutica per il paziente che ha di fronte.

 



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